药材乌头的研究进展
摘要：乌头是我国特有的重要药材，虽然它具有剧烈毒性，但丝毫不影响它具有重要的药用价值和开发前景。近年来，该药用植物的研究涉及到药用资源及其分布、遗传多样性、化学成分、药理作用、药材质量控制及栽培技术等方面，并取得一定成果。本文对其研究进展进行总结，以期为该植物的进一步推广应用提供参考。
关键词：乌头；研究进展；化学成分；药理作用
乌头，因其具有剧烈毒性，有强烈的毒副作用，但由其出色的疗效，在一些疾病治疗中发挥着不可替代的作用，这使得人们不得不继续着关于它的各种研究。它具有祛风除湿，温经止痛的功效。用于风寒湿痹，关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛。为了让使用者深入明白了解乌头这味药材，避免它的毒性给人们带来危害，本文从其资源分布，遗传，化学成分，药理作用等方面进行综述。希望给乌头的使用及进一步研究提供参考和帮助。
乌头药用植物资源及其分布乌头属下级分类[1]乌头亚属Subgen.Aconitum：根由2或数个块根组成；上萼片盔形、高盔形、船形或镰刀形，在少数种类（岩乌头、菱叶乌头、瓜叶乌头等）近圆筒形。牛扁亚属Subgen.Paraconitum：根为多年生直根。露蕊乌头亚属Subgen.Gymnaconitum：根为一年生直根；萼片有爪，因此雄蕊露出，上萼片船形；花瓣的唇扇形，边缘有小齿，不分裂；心皮6-8；叶掌状全裂，全裂片细裂（西藏、四川西部、青海、甘肃）。版药典规定用于种类为毛茛科植物乌头AconitumcarmichaeliiDebx.的干燥母根。长江三峡地区乌头资源情况[2]Object:word/embeddings/oleObject1.binObject:word/embeddings/oleObject2.bin注：BD-巴东县、BB-北碚区、CK-城口县、DJ-垫江县、FD-丰都县、FJ-奉节县、FX-房县、FL-涪陵区、KZ-开州区、SZ-石柱县、WL-武隆县、WS-巫山县、WX-巫溪县、WZ-万州区、XS-兴山县、YY-云阳县、ZX-忠县乌头的遗传多样性中国农业科学院的袁文斌[3]利用AFLP分子标记对乌头展开遗传多样性研究。发现乌头无论栽培居群或野生居群总体上依然维持着较高的遗传多样性水平，在环境变迁和进化潜力方面，表现出很强的适应性。乌头8个居群间居群间的遗传差异与地形和人为因素影响相关，与地理距离呈正相关性。化学成分[4]生物碱根据骨架碳原子数及构型的不同，二萜生物碱可分成C18型、C19型、C20型和双二萜生物碱。乌头类药材中以C19-二萜生物碱为主，C20-二萜生物碱少量；C18型生物碱在牛扁亚属中含量较多，例如高乌头中的高乌头素；双二萜生物碱在乌头类药材中鲜有报道。乌头类药材化学成分相似，多为二萜生物碱，如乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等，但含量上有所差异；川乌中还含有塔拉乌头胺、异乌头胺等，附子中含有氯化棍掌碱、去甲乌药碱、去甲猪毛碱等，草乌中含有15-α-羟基尼奥宁、查斯曼宁、素馨乌头碱等。非生物碱非生物碱成分有黄酮、多糖、皂苷和挥发油类等；药理作用乌头类药材在国内外早期均有使用，在我国更具有悠久的历史，古代医药学著作对其性状、功效和毒性均有记载。例如《神农本草经》中就记载乌头可以治疗中风、恶风，表明其具有疗寒湿痹的功效。川乌和草乌的主要活性成分为生物碱，当代药理研究发现二者均具有抗炎镇痛、抗肿瘤、保护心肌等作用，而草乌因含强毒成分北草乌碱等，其毒性要大于川乌，除痹解痛、祛除风寒湿气效果比川乌好。另外，草乌在临床上还作为重要的麻醉药物使用，而川乌的这一用途较少[5]。附子与川乌为同一植物不同部位，药性相似，但附子为温理药，回阳救逆，用于肢冷脉微、心阳不足、胸痹心痛等。草乌叶具有上述3种药材不具有的解热作用[6]。镇痛作用乌头类中药材川乌、附子、草乌及草乌叶均具有一定程度的镇痛活性，可以缓解各种疼痛，例如心痛、腹痛、癌痛。临床上制川乌辅以蜂蜜对于缓解癌症晚期患者疼痛有良效[7]。抗炎作用乌头类药材的抗炎作用早被证实，古代典籍中就有记载乌头“主瘫痪顽负（风节疼痛）”，被广泛用于抗风湿性疾病的治疗。目前，乌头类药材抗炎活性研究已经十分详细，实验结果显示乌头碱、次乌头碱等均具有良好的抗炎活性，可明显抑制二甲苯导致的小鼠耳廓肿胀及毛细血管通透性的增加，具抗炎作用。文献报道[8]，临床上以草乌叶为主要成分的咽炎灵胶囊用于急慢性咽炎的治疗。（三）局部麻醉作用古有医者用草乌搭配温酒作麻药，近代亦有文献记载由川乌、草乌等组成的外科手术药方。现代药理研究[9]发现乌头碱成分对皮肤粘膜的感觉器能够发生一定的刺激作用，使皮肤瘙痒发热，然后抑制感觉神经末梢从而达到麻醉作用。有实验[10]表明，乌头碱对小鼠坐骨神经干的抑制作用远胜于可卡因，临床上将乌头乙醇浸出液用于口、鼻腔粘膜麻醉。（四）抗肿瘤作用近年来，乌头类药材对各种肿瘤细胞的抑制作用不断地被报道。研究发现，以C19-二萜生物碱为主的双酯型生物碱是抗肿瘤的主要活性成分。除此之外，川乌还具有抗宫颈癌、皮肤癌及逆转肿瘤耐药等作用[11]。（五）对心血管作用乌头类药材的强心成分包含脂溶性成分和水溶性成分。脂溶性成分有次乌头碱、新乌头原碱、次乌头原碱等。一定剂量的乌头类生物碱经过调控心肌细胞的基本生理代谢和信号传导，从而保护缺血心肌。水溶性成分有附子苷、香豆素苷、尿嘧啶、乌头原碱、氯化棍掌碱等。周远鹏[12]证实，附子对心肌收缩力和血压具有双向作用，先抑制或降低，后增强或升高；同时，首次证明附子中非生物碱的水溶性成分可以选择性对抗生物碱引起的心律失常，作用快速而持久。（六）免疫调节作用有实验通过采用热板致痛法和冰醋酸扭体法2种小鼠致痛模型，对附子炮制品药理活性进行研究，结果证明了附子炮制品均具有增强免疫力的作用，效果随炮制方法的不同存在差异。刘太华等利用免疫图像分析法证实巨噬细胞的活性能被乌头碱、新乌头碱抑制，证实了乌头类药材对银屑病具有良好的治疗效果。此外，非生物碱成分——水溶性多糖也具有免疫调节活性，能明显提高巨噬细胞的吞噬能力，促进脾淋巴细胞的生长[13]。（七）其他作用乌头类药材还具有杀虫、降血脂、抗抑郁、抗血小板凝集、降血糖等作用。乌头碱等生物碱能够抑制生物体中枢神经系统中乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的能力，阻滞突触传导而发挥其杀虫作用。毒性与炮制乌头类药材早在我国古代就被记载为有毒药材，可作为狩猎动物的箭毒原料，既有良好的疗效，又有很强的毒性。乌头类药材具有心血管、神经、胚胎、生殖等方面的毒理作用，目前研究最多的是心血管毒性和神经毒性。（一）心血管毒性乌头碱是主要毒性成分，可导致心律失常、传导阻滞、心肌损伤等。田真[14]在乌头碱引导心律失常模型中证实乌头碱可以剧烈兴奋迷走神经，使得交感神经极度激活，其毒理机制与乌头碱类成分促进细胞钠离子通道开放，持续性刺激钠离子内流有关。（二）神经毒性有研究[15]发现，生川乌、生草乌、生附子能有效影响海马神经元的存活，且具有明显的量效关系，这证明乌头类药材拥有较强的中枢神经毒作用。此外，乌头类药材对周围神经元也具有毒理效应，其表现为先激动后麻痹，临床多见唇口麻木、手脚发麻等症状[16]。神经毒性的作用机制与影响神经递质传递、抑制胞间信号传递、影响细胞能量代谢等有关。乌头碱作用于钠通道，抑制乙酰胆碱活性导致神经肌肉传递阻滞，且乌头碱和新乌头碱使钠通道持续激活，引起细胞离子紊乱，继而导致细胞得能量代谢障碍。（三）炮制与减毒因乌头类药材毒性强烈，一般要经过炮制或与其他中药配伍才能投入临床使用，这样既保留一定的药效又显著降低毒性，为临床用药的安全奠定基础。传统的乌头类药材炮制方法蒸、煮的原理来自受热分解机制。结构上乌头类药材所含乌头碱主要分为3种：双酯型、单酯型和醇胺型生物碱，其中毒性较大的是双酯型生物碱。双酯型生物碱受热易分解，使毒性较大的双酯型乌头碱水解乙酰基，得到毒性较低的单酯型生物碱；持续加热则继续水解C14位苯甲酰基，得到低毒的醇胺型生物碱。1炮制与化学成分《中国药典》年版中记载有附子的炮制品为黑顺片、白附片、盐附子以及淡附片。刘红梅[17]用胆巴炮制附子研究不同浓度胆制盐附子中生物碱成分的变化和差异，发现未经炮制的生附子中总生物碱含量最高；炮制后，乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头碱、苯甲酰新乌头碱的含量显著降低，且不同浓度胆制的盐附子中这6种成分含量降低的程度不一。乌头类药材的毒性成分同时也是其主要的药效成分，因此炮制后，随着毒性的降低，其药效也有所下降。在胆制过程中，单酯型生物碱流失率高于双酯型生物碱，其中以苯甲酰新乌头碱流失最多。叶强等[18]采用高效液相色谱法对不同附子炮制品中生物碱类成分进行比较，结果显示3种双酯型生物碱在8种附子炮制品中含量各异，以盐附子中这3种生物碱含量最多，黑顺片和白附片中含量最少，表明炮制能显著降低附子毒性，而不同的炮制品中生物碱含量不同，这提示可以利用合理的炮制方法达到减毒存效作用。有研究[19]显示，川乌中生物碱含量随炮制时间增加而降低，蒸煮6h后，双酯型生物碱几乎不存在。王芳静[20]通过考察常压蒸制法生产制草乌的影响因素，发现与传统的水煮法相比，常压蒸制法制草乌的单、双酯型生物碱总量明显高于水煮法。2炮制与药理作用有研究[21]证实黑顺片、蒸附片、淡附片和炒附片均具有良好的抗炎镇痛活性，其中炒附片镇痛效果最佳。周林等[22]实验表明，与生附片相比，蒸附片、炒附片、黑顺片、白附片、淡附片、炮附片中毒性较大的双酯型生物碱的量都明显降低，但蒸附片和炒附片中毒性低且药效好的单酯型生物碱的含量显著增加，这提示了炒附片药理作用较好的原因。在环磷酰胺诱导免疫低下小鼠模型中，黑附片能提高小鼠脾脏系数，蒸附片和 淡附片在给药5天后能显著提高小鼠血红蛋白、红细胞含量，表现出抵抗环磷酰胺骨髓抑制作用。这提示在临床应用中可根据药理作用选择合适的炮制品以达到最好的治疗效果，如炎症疼痛治疗，选用炒附片疗效最好；治疗炎症，可选用炒附片、淡附片、蒸附片和黑顺片；调节免疫，宜选用黑顺片、淡附片和蒸附片[21]。展望与讨论乌头类药材始载于《神农本草经》，被列为中品。因其资源分布广泛，有效成分多，药用价值高，到目前为止已有数千年的应用历史。近年来，随着对其成分的陆续探索，其功效作用越发明确。乌头类药材成分复杂多样，目前研究发现的成分大多为二萜生物碱，少部分为多糖类、黄酮类、皂苷类以及挥发油类化合物。其中二萜生物碱是该类药材的主要活性成分，发挥着显著的镇痛、抗炎、局部麻醉以及抗肿瘤作用。此外，乌头类药材还具有调节血糖、调节免疫功能、抗抑郁、抗血小板凝集等作用。乌头类药材毒性与疗效共存，其对心血管系统和神经系统毒性较强，同时具有细胞毒性。因此从古至今，临床用药都是炮制品。传统的炮制工艺通过高温分解有毒的生物碱来降低毒性，增加用药安全性但有效成分也会随着炮制过程而减少。综上所述，对乌头类药材提出几点建议：首先，前人对该类药材研究侧重于生物碱成分，对非生物碱成分例如黄酮、多糖等生物活性研究较少，后续有待进一步挖掘；其次，药理活性与化学成分的结构息息相关，目前对乌头类生物碱构效关系的研究还不够深入，需要更全面地探索有效成分的构效关系，以期获得更高效的临床药物；第三，传统蒸煮炮制方法在减少毒性同时也减少了药性，应探索更高效的减毒方法，在既减少毒性的同时又能增加药效，确保临床用药安全。参考文献：[1]李谦,过立农,郑健,马双成.乌头属药用植物的研究进展[J].药物分析杂志,,36(07):-.[2]胡世文,罗静,况刚,陈绍成.长江三峡地区乌头属药用植物资源分布及其综合利用研究[J].中药材,,43(09):-.[3]袁文斌.药用植物乌头遗传多样性研究[D].中国农业科学院,.[4]荣宝山,黄凯丽,袁琳嫣,王建华,李骁,麻春杰.乌头类药材化学成分和药理作用研究进展[J].中国药事,,35(08):-.[5]袁晓航.中药川乌与草乌的鉴别比较及药理活性探究[J].内蒙古中医药,,36(18):-.[6]刘沛.草乌叶药理作用和临床应用分析[J].中国实用医药,,5(05):-.[7]葛瑞昌.乌头蜂蜜煎止晚期癌痛[J].山西中医,(02):13.[8]乌力吉特古斯,白学良,阿拉坦松布尔,包淑芝,刘淑萍.蒙药草乌叶化学成分及临床研究进展[J].中草药,(03):-.[9]凌珊,龚千锋.草乌的研究进展[J].江西中医学院报,,23(03):90-94.[10]胡烈.乌头临床新用[J].中国临床医生,(12):45-46.[11]周长凯,高静,付蕾,张斌,崔清华,冯丽芳,姚景春,张娜,徐文,荆凡波.川乌抗肿瘤作用研究进展及可行性分析[J].中华中医药学刊,,38(12):-.[12]周远鹏，刘文化.附子对心血管系统作用研究的回顾及再评价（一）[J].中药药理与临床，，29（2）：-.[13]TingtingGao，ShuaiMa，JiayinSong，etal.AntioxidantandImmunologicalActivitiesofWater-solublePolysaccharidesfromAconitumKusnezoffiiReichb[J].IntJBiolMacromol，，49（4）：-.[14]田真，马丕勇，杨春燕，等.乌头碱诱发大鼠心律失常的研究[J].中国实验诊断学，，20（9）：-.[15]韩屾，吕雷，王汉蓉，等.3种乌头类中药在大鼠体内外的神经毒性[J].华西药学杂志，，（3）：-.[16]潘校琦，彭成.附子神经毒性研究进展[J].世界中医药，，12（11）：-+.[17]刘红梅.胆巴炮制对附子化学成分及神经毒性影响[D].成都：成都中医药大学，.
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